误解「规模」的严重后果:应该给大象注射多少剂量的LSD?
时间:2020-08-06 出处:L滴生活
更严重误导的结论与对规模的误解:迷幻药用量、大象、泰诺与婴儿在医疗与健康领域,到处可以见到尺寸与规模的作用,但是缩放法则内在的观念与概念架构,并未明确整合到生物医学专业。举例来说,我们都很熟悉一个观念,有一些标準的图形可以显示身高、成长率、食物摄取量,甚至我们的腰围,应该与我们的体重有关;或者在我们
更严重误导的结论与对规模的误解:迷幻药用量、大象、泰诺与婴儿

在医疗与健康领域,到处可以见到尺寸与规模的作用,但是缩放法则内在的观念与概念架构,并未明确整合到生物医学专业。举例来说,我们都很熟悉一个观念,有一些标準的图形可以显示身高、成长率、食物摄取量,甚至我们的腰围,应该与我们的体重有关;或者在我们的早期发育期间,这些指标都会改变。这些图形不是别的,正是缩放法则的表现,而且也被认为适用于「一般健康人士」身上。事实上,医生早已训练有素,知道这些变数和病人的重量与年龄应有的关係。

大家一样熟悉的是不变数值(invariant quantity)的相关概念,例如我们的脉搏或体温,并不会根据一般健康人士的身高或体重而有系统地改变。事实上,如果不变数值大幅改变,通常会被用来当作疾病或不健康的诊断参考。体温高达摄氏三十八.三度,或血压二七五/一五四,是身体出问题的讯号。这些日子以来,标準的身体检查产生过多这样的指标,医生就靠这些指标来评估你的身体状况。医疗产业的一个重大问题在于,确认一般健康人士可以量化的生命尺度基準,然后延伸为成套的指标,包括多大的变化或变异度是可以接受的範围。

之后,很多重大的医学问题就可以用缩放法则的观点来解决,也就不令人意外了。在稍后的章节中,有几个让我们所有人都非常关心的健康问题,包括老化与死亡、睡眠与癌症,将会用这个架构来处理。但在这里我想先给点开胃菜,探讨一下牵涉到伽利略对面积与体积放大的关係的见解,几个很重要的医学问题。这会显示,无意识地使用线性推论,多幺容易形成误解,并导致严重的误导性结论。

在新药的研发与很多疾病的研究上,都是以所谓的模型动物做实验对象,一般是用为了研究目的特别繁殖出来的标準老鼠。对医疗与製药研究的基础问题是,这些研究的结果如何放大到人体身上,才能开出安全而有效的用药剂量,或导出有关诊断与治疗程序的结论。关于这件事要如何达成,目前还没发展出完整的理论,但製药业在研发新药时,已经投入庞大的资源处理这个问题。

有关这些挑战与陷阱的一个经典案例,是一个调查LSD迷幻药在人体的潜在医疗效果的早期研究。虽然「迷幻药」(psychedelic)这个字在一九五七年就出现了,但在一九六二年,这种药在专科的精神科社群之外,几乎没人知道。当时精神科医师路易斯.魏斯特(Louis West,我们俩不是亲戚),以及奥克拉荷马大学的切斯特.皮尔斯(Chester Pierce),加上奥克拉荷马市立动物园的动物学家华伦.汤玛斯(Warren Thomas),提议要研究迷幻药对大象的效果。

大象?是的,大象,而且特别是亚洲大象。虽然用大象而不用老鼠作为研究LSD效果的实验模型对象,听起来有点奇怪,但这样做有一些不是那幺不可思议的理由。因为亚洲象每一段时间就会忽然无法预期地,从平常安静而顺从的状态,转变成非常具有攻击性,甚至有危险性的状态,为期会到两个星期。魏斯特和他的同事猜测,这种疯狂且经常具有破坏性的行为(称为狂暴状态﹝musth﹞),是因大象脑中自动产生的LSD而发作。所以,他们的想法是,想看看LSD会不会引起这种令人好奇的情况,如果会的话,从研究LSD如何作用,就可以得知LSD对人体的效果。是有点奇怪,但也许不是完全没有道理。

但这个想法马上引起一个令人好奇的问题:应该给大象注射多少剂量的LSD?

当时,很少人知道LSD的安全剂量。虽然当时LSD还没进入大众文化,但也已经知道,不到四分之一毫克的LSD,就会使人体产生「幻觉体验」,另外,对猫的安全剂量是,每一公斤的体重大约是十分之一毫克。研究人员选择用后面这一个数字,来评估应该给这头叫图思科(Tusko)的大象的LSD剂量。这只毫无防备的大象,就居住在奥克拉荷马市的林肯公园动物园里。

图思科的体重大约三千公斤,所以参考猫的安全剂量,他们估计,对图思科的安全而适当的剂量,大约是每公斤○.一毫克乘以三千公斤,结果就是三百毫克的LSD。他们实际注射的剂量是二百九十七毫克。记得,对你我而言,LSD的最佳剂量是不到四分之一毫克。图思科的下场非常戏剧性,也很悲惨。以下直接从他们的研究报告中引用:「注射五分钟后,[大象]大吼大叫、全身虚脱,然后重重地朝身体右侧倒下去,而且大小便失禁,并进入癫痫状态。」一小时又四十分钟之后,可怜的老图思科就断气了。几乎和这个可怕的结果一样令人不安的是,研究人员的结论是:大象「依照比例,对LSD非常敏感」。

当然,这就是我们已经强调很多次的问题,也就是线性思考的诱人陷阱。计算要给图思科的剂量,根据的是有效而安全的剂量会随着体重线性放大的隐含推论,所以每一公斤体重的安全剂量,被认为所有的哺乳动物都一样。因此对猫来说,每一公斤体重○.一毫克的剂量,就天真地乘以图思科的体重,所以才会算出一点也不寻常的二百九十七毫克,并导致悲惨的后果。

一只动物的安全剂量,究竟如何放大到另一只动物身上,在不同程度上,根据药物的详细特性与处理的医疗情况而定,并没有一定的答案。但是,不论细节,为了得到可靠的估算,就必须考量一个基本的机制,也就是药物传送以及特殊器官与组织吸收药物的方式。

在很多因素中,代谢率有很重要的作用。就像代谢与氧气,药物一般是透过薄膜表面传送,有时候是透过扩散作用,有时候是透过网络系统。因此,在很大的程度上,决定剂量的因素与表面积有关,而不是有机体的总重量或体积有关,因此和重量呈现非线性的比例关係。用面积对体积的缩放法则,来简单计算一下就可以发现,对大象更适当的剂量应该是几毫克的LSD,而不是实际注射的几百毫克。如果这样做的话,图思科还会好好地活着,有关LSD的作用,也会推出一个截然不同的结论。

这一课的教训很清楚:药物剂量的缩放方式绝不简单,如果做得不正确,没有适当注意药物传送与吸收的基本机制,天真的方法会导致不幸结果与错误结论。这很显然是一个关係重大的问题,有时候甚至是生与死的问题。这也是新药要花很久时间才能取得一般使用核可的背后的一个主要原因。

你可能以为这个研究是某些非主流的边缘研究,但是LSD与大象的研究报告就刊登在全世界最受重视、声望很高的期刊《科学》(Science)上。

在处理孩子的发烧、感冒、耳朵疼痛,与其他变化莫测的毛病时,很多人都很熟悉药物剂量的多少应该与体重有关的问题。记得很多年以前,我试着安抚半夜发高烧、哭嚎不已的小婴儿,却惊讶地发现,泰诺(Tylenol)的婴儿退烧药印在瓶子标籤上的建议剂量,竟然是根据体重而线性放大。由于我对图思科的悲惨故事非常了解,所以我有一定程度的担心。

标籤上有一个小图显示,几岁、几公斤的婴儿,一次的安全剂量应该是多少。例如,对一个六磅重的婴儿,建议剂量是四分之一汤匙(四十毫克),而三十六磅的婴儿(六倍重)的剂量就是一又二分之一汤匙(二百四毫克),不多不少,就是六倍多。但如果用的是非线性的幂次缩放法则,剂量增加的倍数应该是6的2/3次方 ≈ 3.3,相当于一百三十二毫克,只是建议剂量的一半多一点点!所以,如果六磅婴儿的汤匙剂量是正确的,那幺对三十六磅的婴儿建议的一又二分之一汤匙,就几乎是二倍,实在太多了。

希望这没有让孩子身陷危险。我最近几年注意到,药瓶或製药公司的网站上,已经不再出现这样的图。但是网站上还是有类似的图显示,婴儿从三十六磅到七十二磅,建议剂量还是以线性比例放大,只是他们现在很聪明,小于三十六磅重(二岁以下)的婴儿,建议应该找医生谘询。然而,对于比这体重还小的婴儿,其他风评不错的网站,仍然建议以线性比例放大剂量。

身体质量、凯特勒、一般人与社会物理学

另外一个和规模有关的重要医学问题,就是作为身体脂肪含量代表的身体质量指数(body-mass index, BMI),并且在推论上被认为是一个重要的健康指标。BMI最近几年变成很多人在讨论的指标,因为它普遍被用在肥胖的诊断上,以及与很多健康问题有关,包括高血压、糖尿病与心脏疾病。一百五十多年前,比利时的数学家阿道夫.凯特勒(Adolphe Quetelet)提出BMI,作为分类久坐不动的人的一个简单工具,即使它的理论基础有点暧昧不明,依然在医生与一般大众之间享有强大的权威地位。

误解「规模」的严重后果:应该给大象注射多少剂量的LSD? Photo Credit: BruceBlaus@Wikimedia Commons CC BY-SA 4.0

在一九七○年代开始普遍使用之前,BMI实际上是被称为凯特勒指数(Quetelet index),凯特勒是一个典型的博学之士,他在很多科学领域都有所贡献,包括气象学、天文学、数学、统计学、人口学、社会学和犯罪学。他的主要贡献就是BMI,但这只不过是他热中于把严肃的统计分析与量化思维,引进社会利益问题的一小部分而已。

凯特勒的目标是了解在社会现象之下的统计法则,例如犯罪、婚姻与自杀率,并探讨它们之间的相互关係。他最具影响力的书出版于一八三五年,书名是《有关人类与相关学科的发展,或社会物理学论文》(On Man and the Development of His Faculties, or Essays on Social Physics)。英文翻译版本把书名缩短为《论人类》(Treatise on Man),听起来更宏伟大气。在书中,他引进社会物理学(Social Physics)这个专有名词,并描述了他对「一般人」(average man)的概念。这个概念大致符合我们之前讨论过,伽利略说,在神话中,力气会和体重与身高成比例关係的「一般人」(average person),或者符合生理特徵该有的平均基準值,例如体温与血压。

「一般人」的特徵是来自在一个够大的人口样本中,各种可以测量的生理或社会指标的平均值。这些指标从身高与寿命长度、到婚姻次数、所有喝的酒,以及疾病的罹患率,无所不包。不过,凯特勒在分析中引进一些新颖而重要的观点,也就是这些数值平均数的统计波动,包括相关的概率分布估计。虽然有时候只是推测,但他发现,这些波动大致上遵循一个所谓的常态分布(normal distribution),或称为高斯分布(Gaussian distribution),俗称钟形曲线(bell curve)。除了测量这些数值的平均值,他还分析相对于平均值的变化分布。举例来说,健康的定义不应该只是这些指标的明确值(例如体温是摄氏三十七度),还应该落在明确的界线之间,也就是整个人口中健康人士平均值的波动之间。

凯特勒的观念与他对社会物理学专有名词的使用,当时有点争议,因为这样的诠释就暗示,社会现象有一个确定性的架构,但这与自由意志与自由选择的概念矛盾。现在回头来看这一切,看到凯特勒对统计波动如此热中,实在令人意外,因为现在我们把波动看成是一种量化的衡量方法,显示我们有多少偏离基準的「自由选择」。

不管是社会或生态系统,约束系统结构与演化的基本「法则」作用,以及这些法则可以被「违反」到什幺程度,这两者之间的紧张关係是稍后会再讨论到的主题。不管是在集体或个人层次,我们有多少自由可以决定自己的命运?在一个详细而高精确度的层次,我们也许有很大的自由决定最近会发生的事件,但在一个粗略、更大格局的层次上,也就是面对非常长时间的生命时,也许确定性比我们想像中的更高。

虽然社会物理学这个词在科学圈中早已被淡忘,但最近有再度流行起来的趋势,因为有些不同背景的科学家,开始想从一种更量化分析的观点,解决社会科学的问题,而这些观点通常与传统物理学的典範架构有关。我和我的同事一直参与的很多研究工作,我在稍后章节会再说明得更详细,都可以称为社会物理学,虽然用起这个词来,我们没有一个人觉得很自在。

而且出乎意料之外的是,这个词主要是被电脑科学家提出来,以描述他们用社会互动的大量数据组所进行的分析工作,而他们既不是社会科学家,也不是物理学家。他们这样表明:「社会物理学是一个基于大数据了解人类行为的新方法。」虽然研究内容非常有趣,但中肯一点说,很少物理学家会承认那是「物理学」,主要是因为,它并未专注于基本原理、一般法则、数学分析,以及运作机制的解释。

凯特勒的身体质量指数的定义是,体重除以身高的平方,呈现出来的就是每一平方英寸的磅数,或每一平方公尺的公斤数。这个指数背后的观念是,健康人士的体重,尤其是有「正常」体型与体脂肪比例的人,被假设会与身高的平方成正比。所以把体重除以身高的平方应该会得出一个数值,而且所有健康人士也大致相同,这个值会落在一个相对狭窄的範围内(在十八.五与二十五公斤/平方公尺之间)。落在这个範围之外的数值,就会被解读成某种相对于身高过重或过轻的潜在健康问题指标。

BMI因此大致上被假定是所有理想健康人士的不变数值,意思就是说,不管身高与体重,大约是相同的数值。但是这意味着,体重应该随着身高的平方增加,但这似乎与我们先前讨论到伽利略时的发现严重牴触,当时我们的结论是,体重增加的速度应该根据的是身高的立方。如果是这样的话,那幺照BMI的定义,就不会是一个不变数值,而是会随着身高呈线性增加,也因此目前的BMI就一直误判高个子的人过重,矮个子的人过轻。事实上,证据显示,相对于实际的身体脂肪含量,高个子的BMI一反常态都有高数值。

所以,人类的体重究竟如何随着身高而变化?不同的统计数据分析,导出不同的结论,有确立立方法则的,最近的分析还显示指数是二.七,还有更小、更接近二的数值。为了理解为什幺会这样,我们必须记得导出立方法则的一个主要假设,也就是系统的形状,在这个例子中就是指我们的身体,在尺度变大时应该要维持一样的形状。但是,人的体型会随着年纪改变,从头好壮壮、四肢粗大的小婴儿极端体型,到长大后「比例良好」的成年人,最后变成在我这年纪、肌肉皮肤下垂的体型。另外,体型也会跟着性别、文化与其他社经因素改变,这些因素和健康与肥胖也许有关、也许无关。

几年前,我分析了一些男人与女人身高与体重的数据,最后发现与典型的立方法则非常一致。我偶然发现,我分析的资料来自一群範围相对狭窄的美国人,男士年纪是五十到五十九岁,女士年纪是四十到四十九岁。由于这次分析是男女分开,而且是在类似、相对範围较小的年龄层,这群人正好代表具有类似特徵的「一般」健康男士和女士。

意外的是,这并不符合更严肃而完整的研究结果,在完整的研究中,数字在特徵各异的所有年龄层族群中平均,反而让人更不容易解读。因此,最后得出的指数和理想值的「三」不一样,也就不足为奇。这件事显示,更合理的研究方法是,把所有的数据以例如年纪等相同特徵分类,并为分类后的次族群开发适合的指标。

传统的BMI定义不像立方缩放法则,缺乏理论或概念的基础,因此其统计意义也不可信。相反的,立方法则确实有概念基础,而且,如果我们控制调查族群的特徵,也会得到数据的支持。因此,有人提出了BMI的另一个定义,就是体重除以身高的立方,这个称为重量指数(Ponderal index)。虽然它比凯特勒的定义更好,与身体脂肪含量比较相关,但也有同样的问题,因为它并没有把相同特徵的次族群数据分开分析。

当然,好的医生会用BMI的範围值来评估健康,对BMI落在边界附近的某些人,也会降低严重错误解读的问题。但无论如何,事实摆在眼前,在没有更进一步的研究,以及发展出能辨识年龄与文化差异等更细緻的详细指标前,不必把目前使用的一般BMI看得太认真,特别是对那些可能显示有健康危机的人来说。

我用这些例子来说明,在我们医疗产业重要指标背后的缩放概念架构,并显示出潜在的陷阱与误解。至于药物剂量,这是一个複杂且非常重要的医疗作业,但基本的理论架构并未完全发展出来,或被完全理解。

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书籍介绍

本文摘录自《规模的规律和祕密:老鼠、小鸟、鸡、大象,和我们居住的城市,隐藏规模缩放的规律, 掌握其中惊奇的祕密,也同时掌握企业和地球的未来》,大块文化出版
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作者:杰弗里・魏斯特(Geoffrey West)
译者:林丽雪

比拟《枪炮、病菌与钢铁》的科普大作。试图提供一切事物一个生物性理论。以打破传统学科界线的方法,解决长期的全球永续问题。本书以複杂科学立论,这是一门新兴学科,横跨数学、物理学、动力学、统计、电脑科学、生物学、生态学领域,企图以此解释生命问题:包括生命起源、生物演化,以及经济演化等等。一本充满令人兴奋观念的大书。本书极具原创性与重要性,内含看似彼此无关的主题的惊人洞见,例如老化与死亡、睡眠、代谢、城市、能源使用、创造力、公司,甚至人类生存的永续问题。如果你对世界的真正运作方式感到好奇,绝对不要错过这本书。对于现代社会与经济、新创公司、大型企业与城市发展的基本科学法则,提出非常强有力的全新见解。企业执行长、技术专家、市长、都市领导人与任何想理解形塑我们複杂组织的世界背后的简单法则,一定要读这本书。

《规模的规律和祕密》透过惊人的数学模型、複杂理论、碎形几何、幂次法则等科学的视野,总结缩放法则如何解释世界运作的规律,塑造我们如今生存的样态。

误解「规模」的严重后果:应该给大象注射多少剂量的LSD? Photo Credit: 大块文化


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